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>> Diagnostic des surdités héréditaires

La surdité est le déficit sensoriel le plus fréquent. 1/1 000 à 1/700 enfants naissent avec une surdité profonde ou sévère. La grande majorité des surdités sont dites non-syndromiques ou isolées, c'est à dire que le déficit auditif est le seul signe clinique observé. 60-80% des surdités précoces sont d'origine génétique. La plupart des surdités présentes à la naissance sont des surdités de perception (d'origine neurosensorielle, oreille interne), par opposition aux surdités de transmission (amplification du message sonore par l'oreille moyenne avec le tympan et les osselets et l'oreille externe). Quatre-vingt cinq pour cent des surdités isolées se transmettent selon un mode autosomique récessif (DFNB), 10-15% selon un mode autosomique dominant (DFNA), 1% des surdités isolées selon un mode lié au chromosome X (DFN) ou mitochondrial..

A . Surdité non-syndromique due à des atteintes du locus DFNB1 :

GJB2 (connexine 26) et grandes délétions de GJB6 (connexine 30)

Parmi les surdités isolées prélinguales, la surdité récessive DFNB1 (MIM220290) est la plus fréquente (20 à 40% suivant les études). Elle se caractérise par un début prélingual. Elle est toujours bilatérale et n'est jamais associée à des malformations de l'oreille interne. La surdité DFNB1 peut être légère à profonde et une corrélation génotype phénotype a pu être mise en évidence. Cette surdité est le plus souvent liée à des mutations du gène GJB2 (codant la connexine 26) dont notamment la mutation récurrente 35delG. Toutefois, cette surdité peut aussi de façon plus rare être provoquée par des délétions de grande taille affectant le gène GJB6 localisé à proximité du gène GJB2.

Le gène GJB2 MIM121011 (Gap Junction protein Beta 2, 26 kDa) est localisé sur le chromosome 13 en 13q12.11 (chr13:19659609-19665037). GJB2 est composé de 2 exons, seul le deuxième exon est codant. GJB6 se trouve sur le même chromosome, en position télomérique (chr13:19694102-19703067). Les connexines codées par ces gènes sont des protéines transmembranaires qui s'assemblent en hexamères pour former à la surface des cellules des connexons. Elles permettent le passage d'ions et de molécules. Leur répartition dans la cochlée suggère qu'elles jouent un rôle clé dans les échanges ioniques, le transport du K+ et la survie des cellules ciliées, mais aussi dans le potentiel endocochléaire de la strie vasculaire.

Près de 150 variations nucléotidiques ont été rapportées incluant 25 polymorphismes. Le caractère délétère de certains allèles est encore controversé tel que les mutations M34T, V37I et R127H. Des grandes délétions du gène GJB6 et/ou des régions en 5' du gène GJB6 ont été identifiées comme pouvant causer une surdité DFNB1. Ces délétions dont del(GJB6-D13S1830) et del(GJB6-D18S1854) peuvent être soit homozygotes soit associées en trans à une mutation de GJB2.

B. Surdités syndromiques liées au gène SLC26A4 : Syndrome de Pendred (MIM 274600), Surdité type DFNB4 (MIM 600791) ou syndrome de la dilatation de l'aqueduc du vestibule (ENLARGED VESTIBULAR AQUEDUCT; EVA syndrome) (MIM 603545)

Le gène SLC26A4 codant la pendrine serait responsable de 7% des surdités de l'enfant. Il s'agit d'une surdité précoce bilatérale mais parfois asymétrique, de transmission récessive. Elle s'accompagne toujours d'une malformation des deux oreilles internes détectable sur un scanner. Dans de rares cas, une atteinte de la glande thyroïdienne peut être associée (syndrome de Pendred). Le trouble de l'organification de l'iode responsable de l'apparition du goitre peut être révélé par un test au perchlorate positif. Le goitre peut être congénital mais il survient plus généralement au cours de la deuxième décennie. Une hypothyroïdie infraclinique peut être observée.

La surdité DFNB4 est caractérisée par un début précoce (prélingual) et une atteinte progressive, parfois fluctuante. L'atteinte peut être asymétrique mais toujours bilatérale. Le scanner des rochers révèle une dilatation de l'aqueduc du vestibule (DAV) ou une malformation de type Mondini (cochlée incomplète comportant 1 tour ¾ au lieu de 2 tours ½ associée à une DAV). Le test au perchlorate est normal et il n'y a pas d'atteinte thyroïdienne.

Le gène SLC26A4 (MIM 605646) = Solute carrier family 26 member 4 (ancienne appellation PDS ) (Séquence de référence: NM_000441), possède 21 exons et code un canal ionique échangeur d'anions: la Pendrine. Cette protéine est exprimée au niveau de la thyroïde (pôle apical des thyrocytes), de l'oreille interne (sac et canal endolymphatique, utricule, saccule) et du rein (cellules du tubule proximal et du tube collecteur cortical).

Plus de 70 mutations ont été décrites. Mais il n'existe pas véritablement de corrélation génotype/phénotype. Certaines mutations ont été décrites à la fois chez des cas de syndrome de Pendred typique et dans des formes de surdités DFNB4 sans atteinte thyroïdienne.


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