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>> Diagnostic moléculaire des pathologies de l'ADN mitochondrial

Les pathologies de l'ADN mitochondrial regroupent de nombreuses affections héréditaires qui résultent d'un dysfonctionnement du métabolisme énergétique mitochondrial. Elles sont très hétérogènes sur le plan de leur origine génétique et de leur expression phénotypique. La présentation clinique des maladies mitochondriales est principalement neuromusculaire et neurosensorielle mais la plupart des grandes fonctions physiologiques peuvent être affectées. Elles impliquent classiquement l'association de plusieurs pathologies d'organes et s'aggravent progressivement le plus souvent. Les affections mitochondriales peuvent débuter à tout âge, des pics d'apparition de ces maladies sont cependant observés en période néonatale, dans l'enfance et chez l'adulte jeune.

Sur le plan physiopathologique, ces maladies sont très souvent la conséquence d'un défaut de la chaîne respiratoire mitochondriale qui est composée de 5 complexes multi-protéiques enchâssés dans la membrane interne et qui assure le couplage entre l'oxydation des nutriments et la phosphorylation de l'ADP en ATP. La perturbation d'autres fonctions mitochondriales peut aussi être à l'origine de déficits énergétiques d'origine génétique (Complexe de la PDH, cycle de Krebs, β-oxydation des acides gras, dynamique du réseau mitochondrial, transport transmembranaire, métabolisme du fer,...). Outre le déficit énergétique, la surproduction d'espèces réactives de l'oxygène, les déséquilibres redox et une susceptibilité accrue à l'apoptose pourraient participer à la physiopathologie des cytopathies mitochondriales.

Sur le plan génétique, les maladies mitochondriales sont extrêmement hétérogènes. Plus d'une centaine de mutations pathogènes de l'ADN mitochondrial (ADNmt, 16,5 kb, 37 gènes) ont été rapportées depuis leur première description en 1988 et de nouvelles mutations sont encore régulièrement décrites de nos jours (http://www.mitomap.org). Ce sont principalement des mutations ponctuelles, des grandes délétions et des déplétions (réduction du taux d'ADNmt). Certaines mutations de l'ADNmt ont une transmission maternelle (mutations ponctuelles), d'autres apparaissent plutôt de manière sporadique (délétions simples) et d'autres enfin sont sous la dépendance de gènes nucléaires à transmission mendélienne (délétions multiples et déplétions). Depuis leur première description en 1995, une cinquantaine de gènes nucléaires a été impliquée dans les cytopathies mitochondriales et la liste de ces gènes ne cesse de s'accroître. Ils codent soit des sous-unités de la chaîne respiratoire, soit des facteurs d'assemblage des complexes de la chaîne respiratoire, soit des facteurs nécessaires à la maintenance et à l'expression de l'ADNmt, mais de nombreuses autres fonctions mitochondriales peuvent être concernées. A l'heure actuelle, la cause génétique d'une majorité d'affections mitochondriales demeure inconnue, ce qui rend difficile le conseil génétique.

Le Diagnostic des affections mitochondriales est particulièrement délicat. La présentation clinique, la génétique (mode de transmission), l'imagerie (IRM) et les dosages biochimiques (lactate, pyruvate, corps cétoniques, acides organiques, cycles redox...) permettent une première orientation diagnostique. Les dosages biochimiques spécialisés sont, dans un second temps et le plus souvent, nécessaires pour poser le diagnostic. Ces dosages concernent principalement la mesure de l'activité enzymatique des différents complexes de la chaîne respiratoire, mais aussi les dosages de la PDH et d'autres enzymes impliquées dans la maintenance de l'ADNmt. Enfin, si un déficit enzymatique est identifié, la recherche de mutations de l'ADNmt ou de gènes nucléaires est réalisée.

A. Le syndrome de MELAS

Le syndrome de MELAS associe Myopathie mitochondriale, Encéphalopathie, Acidose Lactique et des tableaux neurologiques aigus ressemblant à des accidents ischémiques cérébraux (pseudo-épisodes vasculaires cérébraux ou « Stroke-like »). La maladie débute le plus souvent dans l'enfance ou chez de jeunes adultes. Les épisodes associent céphalées et vomissements et parfois des signes tels confusion, hémiparésie ou hémianopsie évoquant un accident vasculaire. Il existe souvent des symptômes chroniques comme une myocardiopathie, une surdité, un diabète, une petite taille, une faiblesse musculaire, un retard mental, des troubles de l'apprentissage, de la mémoire ou de l'attention. Le syndrome de MELAS est provoqué par des mutations de l'ADN mitochondrial. Au moins 10 mutations différentes ont été identifiées mais 80 % des patients sont porteurs de la mutation 3243A>G dans le gène de l'ARN de transfert de la leucine (ARNt Leu).

B. Le syndrome de MERRF

Le syndrome de MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers ou épilepsie myoclonique avec fibres rouges déchiquetées) est une encéphalomyopathie mitochondriale caractérisée par des crises myocloniques. La maladie débute, le plus souvent à l'adolescence ou chez de jeunes adultes, par une épilepsie myoclonique, parfois associée à une surdité neurosensorielle, une atrophie optique, une petite taille ou une neuropathie périphérique. Quelques cas se présentent avec une lipomatose, une cardiomyopathie, une rétinopathie pigmentaire, une ophtalmoparésie et/ou des signes pyramidaux. La maladie est progressive avec aggravation régulière de l'épilepsie, et apparition de symptômes additionnels comme une ataxie, une surdité, une faiblesse musculaire, une dégradation intellectuelle. L'imagerie cérébrale par résonance magnétique peut montrer une atrophie corticale, des calcifications des ganglions de la base et des lésions de la substance blanche. Le syndrome de MERRF résulte de mutations de l'ADN mitochondrial. La mutation 8344A>G dans le gène (MTTK) de l'ARN de transfert de la lysine (ARNt Lys) est responsable de plus de 80% des cas de la maladie.

C. Le syndrome NARP

Le syndrome NARP (neuropathie, ataxie, rétinite pigmentaire) est cliniquement hétérogène mais se caractérise par une neuropathie sensorielle, une ataxie cérébelleuse, et une cécité nocturne. Le syndrome NARP se déclare généralement chez les jeunes adultes. Les signes cliniques correspondent à une combinaison des symptômes suivants : une rétinopathie poivre et sel, une rétinite pigmentaire, des pupilles peu réactives, un nystagmus, une cécité, une faiblesse neurogénique des muscles proximaux, un retard de développement, une atrophie du tractus corticospinal, une démence, une perte auditive, des crises d'épilepsie, une neuropathie sensorielle et une ataxie. Le syndrome NARP, à hérédité maternelle, est associé à la mutation 8993T>G dans le gène MTATP 6 de l'ADN mitochondrial, codant pour la sous-unité ATPase 6.

D. Neuropathie optique héréditaire de Leber

La neuropathie optique héréditaire de Leber correspond à un dysfonctionnement du nerf optique provoqué par des mutations sur l'ADN mitochondrial (ADNmt). Cette maladie débute, en général, chez l'adulte jeune, l'âge moyen de survenue se situant entre 18 et 35 ans. La diminution d'acuité visuelle n'affecte, en général, qu'un seul oeil au début et peut être soit soudaine, conduisant à une acuité inférieure à 20/400 en moins d'une semaine, ou progressive en 2 à 3 mois. L'autre oeil est affecté par la suite. L'examen du fond d'oeil met souvent en évidence un pseudo-oedème du disque et une hyperémie, une dilatation des artérioles, une tortuosité vasculaire, et des telangiectasies péripapillaires.. L'atrophie optique semble être liée à un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire provoqué par des mutations sur l'ADNmt. Plus de 15 mutations de l'ADNmt ont été observées dans cette pathologie, et au moins 5 d'entre elles correspondent à des « mutations primaires », car elles suffisent à provoquer la maladie. Les principales mutations primaires de l'ADNmt concernent des gènes codant pour des sous-unités des complexes I et III de la chaîne respiratoire mitochondriale. D'autres mutations, connues comme étant des « mutations secondaires », car elles sont usuellement associées à des mutations primaires, pourraient modifier l'évolution et l'expression cliniques de la maladie.


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